高致病力禽流感是禽类的烈性传染病，更是重要的人兽共患病。本研究以H5N1高致病力禽流感病毒（H5N1病毒）为模型，针对其进化、跨宿主感染哺乳动物及致病力机制等科学问题，开展了探索研究。主要取得了以下3方面的进展。首先，发现H5N1病毒在自然进化中逐步获得感染和致死哺乳动物的能力。自然界中，禽流感病毒具有宿主特异性，一般不具备感染哺乳动物的能力。本研究发现，水禽、候鸟携带的H5N1病毒在进化中形成复杂的基因型，多种基因型病毒都可随时间推移，逐渐获得感染和致死哺乳动物的能力，对公共卫生构成严重威胁（Chen，PNAS，2004；Chen，JVI，2006）；自然条件下高原鼠兔感染和携带H5N1病毒，有可能在病毒适应哺乳动物的进化中发挥作用(Zhou， JVI， 2009）。另外，本研究发现决定H5N1病毒跨越禽—哺乳动物种间屏障及在哺乳动物之间水平传播能力的重要分子标记。H5N1病毒在多个国家感染并致人死亡，其突破种间屏障感染人类及在人间的传播潜力和机制仍是未解之谜。本研究发现，PB2基因对H5N1病毒感染哺乳动物能力及在哺乳动物之间水平起决定作用，其中，D701N突变发挥关键作用（Li， JVI， 2005；Gao， PLoS Pathogens， 2009）。同时发现，HA基因158～160位点的糖链缺失可使H5N1病毒获得识别人类受体（α-2，6唾液酸）的能力，促进病毒在哺乳动物间的水平传播（Gao， PLoS Pathogens， 2009）。PB2的701N和HA的158～160位的糖链缺失已成为H5N1病毒感染人类风险预警的重要分子标记。同时，本研究还发现NS1是影响H5N1病毒对禽和哺乳动物致病力的关键基因，并揭示其影响致病力的关键位点及机制。H5N1病毒致病力的机制尚未得到充分揭示。该项目发现，NS1是影响H5N1病毒对鸡和小鼠致病力的关键基因；NS1的A149V突变和191～195位氨基酸缺失均可使H5N1病毒丧失拮抗宿主天然免疫的能力，影响其对鸡的致病力（Li， JVI， 2006; Zhu， JVI， 2008）。尤其重要的是，NS1的P42S突变是病毒获得对哺乳动物致病力的重要前提，其机制与阻止哺乳动物宿主细胞NF-κB和IRF-3信号通路的激活有关（Jiao， JVI， 2008）。本研究的以上发现为科学认知禽流感病毒做出了贡献，为禽流感的防控提供了科学依据。